Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法扫除蛋白斑

阿尔茨海默疾（AD）的注意到至今已只不过了一个多世纪，但即便如此是一个不不会防止，治疗或治愈的营养不良。基因及生态被认为是引发该疾的重要因素。其中的，髓系细胞膜2中的表达触发介导（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默疾密切相关的基因。近日，华盛顿大学法学院的一项新研究成果时说明了，TREM2的高几率凋亡不会加剧小脑中的的免疫细胞膜——小囊状细胞膜能量密度亏损。当这些细胞膜在能量密度积欠前提指导时，它们不不会直接清理介导白斑的吸取，因而不不会庇护所皮质防止介导白斑的挫伤。β-淀粉样介导是一种质介导，它是皮质在行使前提基本功能时激发的一种过氧化氢。如果这些酶得以被不断清理，聚集形成白白斑，它就不会挫伤郊外的皮质。β-淀粉样介导白白斑是阿尔茨海默疾的主要克隆特征之一。该研究成果的资深作者Marco Colonna教授时说，“每个人都有一些介导白斑，但这些小囊状细胞膜的举办活动能受到影响白白斑对皮质的挫伤持续性。”如果小胶细胞膜基本功能障碍，小脑就不会慢速神经元退化的步骤。如果这些细胞膜基本功能愈来愈强盛，小脑就可以延误这个步骤。”这项研究成果结果时说明了，如果能让小囊状细胞膜保持稳定能量密度适中的，那么我们就必需缩减神经元挫伤，定时阻止老年痴呆症患者经历认知复苏。这项研究成果刊载在8月10日的Cell期刊上。截图来源：Cell能量密度积欠的小囊状细胞膜自噬被抑制小囊状细胞膜是小脑中的的碰巧，它们梦魇并摧毁被害的细胞膜，化学物质和底物散落。Colonna和他的合作者之前的研究成果早就时说明了，前提的小囊状细胞膜必需进逼介导白斑，助长挫伤区域。然而，缺失TREM2的大鼠的小囊状细胞膜不不会顺利完成这些基本功能，它们不会任由介导白斑愈来愈广为地散布并挫伤皮质。为了确定为何收纳某种TREM2凋亡的小囊状细胞膜不不会顺利完成自己的权责，Colonna、博士后研究成果部门Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及合作者们实现了愈来愈易激发淀粉样白斑和敲除TREM2的大鼠。当研究成果部门在显微镜下捕捉到小囊状细胞膜时，他们注意到这些细胞膜内激发了大量的自噬囊葫芦（autophagic vesicles），这些自噬异常热衷于的小囊状细胞膜将要消化自身的酶。联结代谢组学和RNA测序，研究成果部门注意到这种异常自噬与mTOR频率通路瑕疵有关，而mTOR频率通路能受到影响ATP水平和酪氨酸必需，这意味着小囊状细胞膜的能量密度库存将会剩余。接下来，研究成果部门捕捉到了收纳了高几率TREM2凋亡的老年痴呆症患者尸检的小囊状细胞膜。这些细胞膜的自噬系统同样被过度抑制。在AD假设大鼠（5XFAD）中的，局限性TREM2不会使自噬异常热衷于。截图来源：Cell为小囊状细胞膜供能，恢复其梦魇基本功能研究成果部门推测，如果TREM2缺失加剧了能量密度供不应求，那么为小囊状细胞膜提供额外的能量密度或许能不会恢复它们的指导意志力。研究成果部门用一种能量密度丰富的氟化——Cyclocreatine处理大鼠小囊状细胞膜，果然注意到这些小囊状细胞膜重新进逼了淀粉样介导白白斑。为了验证这种氟化是否能缩减活体小脑的挫伤，研究成果部门给敲除TREM2的大鼠喂食了6个月的Cyclocreatine或阿司匹林。结果注意到，在喂食Cyclocreatine的大鼠的小脑中的，小囊状细胞膜进逼介导白斑，皮质挫伤显着缩减。Ulland时说：“如果你缺少小囊状细胞膜的代谢意志力，你可以缩减很多挫伤。这时说明了，小囊状细胞膜必需前提良好才能处理这些对皮质的担忧。”能量密度缺少（+cyclocr）可以庇护所Trem敲除的AD假设大鼠的皮质。（蓝色：淀粉样介导白斑。红色：小囊状细胞膜）截图来源：Cell探寻具类似Cyclocreatine基本功能的物质Cyclocreatine和它的酰胺肌酸（creatine）被作为饮食缺少品出售来增肌。然而，这些氟化与心脏疾、肾脏营养不良和代谢问题有关。研究成果部门早就开始评估其他必需支持能量密度代谢，同时又没有Cyclocreatine类药物的氟化。Colonna时说：“我们憎恶赞同去商店为你的父母亲或祖父母亲购买Cyclocreatine。服药Cyclocreatine，特别是长期以来服药，不会有颇为严重的几率。”TREM2是小囊状细胞膜上的一种表面介导，它的凋亡增加了患老年痴呆症的几率，这时说明了基本功能齐全的小囊状细胞膜在小脑抵御营养不良的意志力中的起着重要作用。Colonna时说：“我们将要正试图确定能否让小囊状细胞膜过极其热衷于从而使它们的基本功能比前提前提愈来愈强盛。如果只能恢复前提基本功能，那么小囊状细胞膜治疗只不会对那些小囊状细胞膜存在瑕疵的人感兴趣。但是如果能使小囊状细胞膜过度热衷于，这种疗法或许对每个人都感兴趣。这是一种有趣的必要性。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.