Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除受体斑

阿尔茨海默病（AD）的断定至今已依然了一个多世纪，但基本上是一个不能预防，治疗或治愈的传染病。性状及环境被认为是导致该病的关键因素。其中，髓系肽质2中强调接踵而来受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的性状。全因，华盛顿大学该学院的一项新研究成果得出结论，TREM2的高先前突变但会导致神经中的免疫肽质——小海绵肽质热能赤字。当这些肽质在热能侵吞前提管理工作时，它们不能高效率清理肽环纹的积累，因而不能维护神经易受肽环纹的破损。β-淀粉样肽是一种液体肽，它是神经在有权出现异常机能时转化成的一种甲醇。如果这些肽质并未被短时间内清理，挤满产生环纹块，它就但会破损周边地区的神经。β-淀粉样肽环纹块是阿尔茨海默病的主要生化形态之一。该研究成果的资深著者Marco Colonna教授知道，“每个人都有一些肽环纹，但这些小海绵肽质的文艺活动能影响环纹块对神经的破损相对。”如果小胶肽质机能障碍，神经就但会加速神经愈合的过程。如果这些肽质机能来得强大，神经就可以延迟这个过程。”这项研究成果结果得出结论，如果能让小海绵肽质依然热能比较丰富，那么我们就尽可能减缓神经破损，预先阻止老年痴呆症患者经历认知没落。这项研究成果发表在8年初10日的Cell期刊上。图片来源：Cell热能侵吞的小海绵肽质自噬被转录小海绵肽质是神经中的看护，它们毁灭并冲击死亡的肽质，微生物和大分子碎片。Colonna和他的同僚早先的研究成果仍未得出结论，出现异常的小海绵肽质尽可能围困肽环纹，促使破损区域。然而，依赖于TREM2的人体内的小海绵肽质不能顺利进行这些机能，它们但会惟有肽环纹来得较广地扩散并破损神经。为了断定为何可携带某种TREM2突变的小海绵肽质不能顺利进行自己的职责，Colonna、麻省理工学院研究成果职员Tyler Ulland和复旦大学Wilbur Song及同僚们构建了易转化成淀粉样环纹和敲除TREM2的人体内。当研究成果职员在全像下通过观察小海绵肽质时，他们断定这些肽质内转化成了大量的自噬刚毛葫芦（autophagic vesicles），这些自噬所致活跃的小海绵肽质正在降解自身的肽质。结合葡萄糖组学和RNADNA，研究成果职员断定这种所致自噬与mTOR频率通路毛病有关，而mTOR频率通路能影响ATP水平和生物合成途径，这意味着小海绵肽质的热能储备即将耗尽。接下来，研究成果职员通过观察了可携带了高先前TREM2突变的老年痴呆症患者死因的小海绵肽质。这些肽质的自噬子系统正因如此被过分转录。在AD基本概念人体内（5XFAD）中，缺失TREM2但会使自噬所致活跃。图片来源：Cell为小海绵肽质供能，丧失其毁灭机能研究成果职员推测，如果TREM2依赖于导致了热能急需，那么为小海绵肽质共享额外的热能只不过能但会丧失它们的管理工作意志力。研究成果职员用一种热能丰富的阴离子——Cyclocreatine处理事件人体内小海绵肽质，果然断定这些小海绵肽质重新围困了淀粉样肽环纹块。为了实验者这种阴离子究竟能减缓水蛭神经的破损，研究成果职员给敲除TREM2的人体内摄食了6个年初的Cyclocreatine或阿司匹林。结果断定，在摄食Cyclocreatine的人体内的神经中，小海绵肽质围困肽环纹，神经破损显着减缓。Ulland知道：“如果你不足之处小海绵肽质的葡萄糖意志力，你可以减缓很多破损。这得出结论，小海绵肽质只能状态良好才能处理事件这些对神经的危险。”热能不足之处（+cyclocr）可以维护Trem敲除的AD基本概念人体内的神经。（蓝色：淀粉样肽环纹。深蓝色：小海绵肽质）图片来源：Cell寻找具有类似Cyclocreatine机能的有机物Cyclocreatine和它的N-MSG（creatine）被作为保健不足之处剂出售来增肌。然而，这些阴离子与心脏病、肾脏传染病和葡萄糖问题有关。研究成果职员仍未开始评估其他尽可能支持热能葡萄糖，同时又无法Cyclocreatine副作用的阴离子。Colonna知道：“我们强烈反对去小店为你的父母亲或双亲购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，除此以外是近十年服用，但会有十分致使的先前。”TREM2是小海绵肽质上的一种表面受体，它的突变增加了患老年痴呆症的先前，这得出结论机能齐全的小海绵肽质在神经抵御传染病的意志力中起着关键作用。Colonna知道：“我们正在正试图断定能否让小海绵肽质过极度活跃从而使它们的机能比出现异常前提来得强大。如果只能丧失出现异常机能，那么小海绵肽质治疗只但会对那些小海绵肽质存在毛病的人有用。但是如果能使小海绵肽质过分活跃，这种治疗法只不过对每个人都有用。这是一种有趣的先前。”早期出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.